Louise trabalha num restaurante e tem problemas com o namorado Jimmy, um músico que passa a vida na estrada. Thelma é casada com Darryl, o tipo de homem que gosta de ter a mulher na cozinha. Um dia decidem cortar com a vida de todos os dias e fazem-se à estrada. Aquilo que parecia ser uma autêntica “escapadela de fim-de-semana” entre amigas, torna-se num pesadelo, quando Louise mata um homem que tentou violar Thelma e entram numa fuga a alta velocidade em direcção ao México...