Nos papéis principais estarão Casey Affleck como Meriwether Lewis e Matthias Schoenaerts na pele de William Clark.

"Lewis and Clark" terá seis episódios e vai centrar-se então na expedição ordenada pelo presidente Thomas Jefferson com a intenção de expandir o território do país até às costas do Pacífico.

Tom Hanks, Brad Pitt e Edward Norton são alguns dos produtores-executivos e Michelle Ashford ("Masters of Sex") assina o argumento.