Ao longo dos anos, Megamind tem tentado conquistar Metro City de todas as formas possíveis e imaginárias. Cada tentativa é um colossal falhanço, devido ao herói mascarado conhecido como "Metro Man", um herói invencível, até ao dia em que Megamind, por entre os esquemas dos seus planos malévolos, o liquida. Subitamente, Megamind fica sem planos. É um super-vilão sem super-herói. Ele apercebe-se que alcançar os seus objectivos de vida foi a pior coisa que lhe aconteceu. Megamind decide que a única saída é criar um novo herói para seu inimigo, chamado "Titan", o qual promete ser maior, melhor e mais forte do que o Metro Man alguma vez foi. Rapidamente, Titan começa a achar que ser vilão é bem mais divertido do que ser um dos bonzinhos. Com um pequeno detalhe: Titan não quer simplesmente liderar o mundo, ele quer destruí-lo. E, assim sendo, Megamind tem de decidir: conseguirá ele destruir a sua diabólica criação? Conseguirá o homem mais inteligente do mundo tomar uma decisão inteligente, pelo menos uma vez na vida? Conseguirá o génio do mal tornar-se no improvável herói da sua própria história?