Inspirado em acontecimentos verídicos, "Mulher que Segue à Frente" relata a história de Catherine Weldon (Jessica Chastain), uma artista viúva na Nova Iorque do século XIX, que decide pintar o retrato do Chefe Touro Sentado (Michael Greyeyes), viajando para isso sozinha através dos Estados Unidos, até ao Dakota do Norte. Tanto a artista como o chefe nativo-americano reconhecem a sua força mútua, sendo ambas pessoas marcadas pela vida. Muito em breve, a generalizada luta política pelos direitos das terras dos povos nativos influencia a sua amizade, levando-os a ultrapassar adversidades pessoais e a lutar contra a ocupação governamental das terras dos Índios das Planícies.