Depois de perder Sartana, a sua parceira na luta pela justiça numa violenta operação que terminou mal, Machete é destacado pelo Presidente dos Estados Unidos para honrar a sua recém-adquirida nacionalidade americana e aceitar uma missão mortal pelo seu país. Acaba enviado para o México para impedir Mendez the Madman, o líder de um cartel, de disparar um míssil sobre Washington. Machete encontra o esconderijo de Mendez mas descobre que o míssil está ligado remotamente ao bater do seu coração. Após ultrapassar impiedosos assassinos e mercenários no regresso aos Estados Unidos, Machete percebe que Luther Voz, um excêntrico bilionário e traficante de armas, é o único homem que pode desarmar o míssil. Só que foi Voz quem vendeu o míssil a Mendez,  e na realidade tem em mente um plano de anarquia global que envolve aquela arma letal. Machete recruta velhos amigos (Michele Rodriguez regressa como Luz) e novos aliados, incluindo Miss San Antonio, a quem pede que o ajudem a trazer Voz à justiça, numa perseguição feroz para além dos confins do mundo.