Misturando géneros como o terror, o mistério, a comédia e a fantasia, A Maldição de Romanova centra-se em Luís “Lupa” Paulo, um jovem atormentado por um episódio negro do seu passado ocorrido quando ele e mais três amigos de infância, Sabrina, Rogério e Vasco “Balelas”, decidiram investigar o misterioso desaparecimento de um dos seus colegas de escola. As pistas levaram o quarteto até Romanova, uma bruxa milenar que sacrifica crianças em troca de poder e que se apodera de Rogério durante o confronto, forçando os restantes a deixar para trás o amigo durante a fuga.

Quinze anos mais tarde, distantes e traumatizados, os sobreviventes lidam com a morte de Rogério à sua maneira. Sabrina penitencia-se cuidando da sua mãe doente enquanto Vasco “Balelas” se dedicou a uma vida feita de constante exercício e à procura do bem-estar na esperança de manter as suas más memórias bem enterradas. Luís é o único que nunca tentou sequer seguir em frente, ainda obcecado com o que se passou e um verdadeiro homem numa missão: a de recrutar os outros dois para a sua cruzada de vingar Rogério e impedir Romanova de raptar mais crianças antes que esta se torne n’A Bruxa Suprema, um ser de poder incomparável capaz escravizar todo o mundo de acordo com os seus caprichos.