Na cidade, a vida dos animais de estimação começa quando os donos saem para o trabalho. Num apartamento de Manhattan vive o cão Max, um pequeno e expedito terrier, que sente a sua posição ameaçada com a chegada a casa de outro cão, o Duke. Mas a rivalidade inicial entre ambos será suplantada pela necessidade de cooperação quando descobrem que o terrível coelho Pompom, planeia reunir um exército de animais abandonados e orquestrar uma vingança contra os humanos.