Vinte anos após o último filme da série, Rambo retirou-se para a Tailândia do Norte. Nas proximidades de Thai-Burma (Myanmar), a guerra civil com a maior duração da história da humanidade, o conflito Birmanês, vai já no seu 60.º ano. John Rambo, que agora vive uma vida solitária, simples, nas montanhas e nas selvas pescando, e caçando serpentes para retirar o seu veneno e o vender. Tudo muda quando missionários dos Direitos Humanos procuram o "guia americano do rio," John Rambo. Estes explicam-lhe que desde o ano passado, no troço até aos acampamentos dos refugiados, as forças armadas da Birmânia, colocaram minas ao longo da estrada tornando o percurso demasiado perigoso. Rambo guia-os através do rio Salween para que possam entregar medicamentos e alimentos à tribo de Karen. Menos de duas semanas mais tarde, o pastor Arthur Marsh encontra Rambo e diz-lhe que os trabalhadores da Ajuda Humanitária não retornaram e que as embaixadas nada fizeram para os encontrar. Embora o exército dos EUA o tenha treinado para ser um soldado super letal no Vietnam, décadas depois, a relutância de Rambo para a violência e o conflito são palpáveis, as suas cicatrizes desvaneceram-se mas continuam, contudo, visíveis. Entretanto, o guerreiro solitário sabe o que deve fazer...
