A série acompanha a detetive Jane Rizzoli (Angie Harmon) e a médica forense Dra. Maura Isles (Sasha Alexander), que formam uma dupla para resolver crimes em Boston. Enquanto Jane é a única agente do sexo feminino no departamento de polícia de Boston, eficaz, dura, e séria, a médica Maura está sempre impecavelmente bem vestida e sente-se mais confortável entre os mortos do que entre os vivos.