Durante a primeira parte da série, novas personagens apareceram e tornaram-se fixas no elenco: a atriz Caterina Scorsone, que interpreta Amelia Shepherd, saiu da "Clínica Privada", em Los Angeles, para se juntar ao seu irmão Derek no hospital de Seatle; Kelly McCreary é a mais recente aposta da série e interpreta a personagem de Maggie Pierce, a irmã de Maredith Grey, fruto do romance entre Richard (James Pickens Jr.) e Ellis Grey (Kate Burton); e a veterana oscarizada Geena Davis encarna a cirurgiã Nicole Herman.

O regresso: April e Jackson preparam-se para o impensável. Mas para Meredith e Derek, o que é que o futuro lhes reserva? Será que Karev vai tomar as rédeas da relação com Meredith? E Callie e Owen? Vão voltar ao jogo do amor?