A estreia de Manuela Cassola nos palcos aconteceu em fevereiro de 1961, quando contava 34 anos, numa revista de carnaval, levada a cena pela companhia Rey Colaço-Robles Monteiro, no Teatro Nacional D. Maria II, segundo a base de dados do Centro de Estudos de Teatro, da Faculdade de Letras, da Universidade de Lisboa.

Cassola somava anos de formação em canto lírico, com a professora Maria Antónia Palhares, e em teatro, no Conservatório Nacional, curso que a levou ao Nacional D. Maria II, onde contracenou com atores como Amélia Rey Colaço e Mariana Rey Monteiro.

Seguir-se-iam quatro temporadas como cantora do Teatro Nacional de São Carlos, primeiro no coro, depois com algumas intervenções dramáticas em óperas como “Orfeu em Lisboa” e “Tá mar", de Ruy Coelho. Só depois a entrega ao teatro, numa base regular, primeiro na rádio, com Chambel Dinis e Assis Pacheco, na antiga Emissora Nacional e, depois, a partir de 1965, com o Teatro Estúdio de Lisboa.

Nesta companhia dirigida por Luzia Maria Martins, Mariana Cassola, ao longo de quase uma década, interpretou autores como Terence Rattigan ("Mesas separadas"), Jean Anouilh ("Pobre Bitô"), Thornton Wilder ("A nossa cidade"), Jean Giraudoux ("A Louca de Chaillot"), Fernando Luso Soares ("A Outra Morte de Inês") e Václav Havel ("O Escritório").

A presença nos palcos prosseguiria, numa base mais ou menos regular, até 2011, quando fez "O teatro cómico", de Carlo Goldoni, com a Companhia de Teatro de Almada.

Trabalhou com o Teatro Popular, de Francisco Ribeiro, em "Leonor, rainha maravilhosamente", de Alice Sampaio, com o Novo Grupo/Teatro Aberto, onde entrou em "A boa pessoa de Setzuan", de Bertolt Brecht, e em "A Dama do Maxim", de Georges Feydeau. No Teatro Ibérico interpretou García Lorca ("Bodas de Sangue") e Calderón de la Barca ("A Vida é Sonho"), entre outros autores.

Regressou ao Nacional D. Maria II em 1987, para fazer "Romance de Lobos", de Valle-Inclán, e em 1996, para entrar em "O crime da Aldeia Velha", de Bernardo Santareno.

No seu percurso, surgiu ainda a Companhia de Teatro de Almada, com quem trabalhou ao longo dos anos de 1980/1990, em autores como Gil Vicente ("Velho da Horta", "Quem Tem Farelos"), Garcia Lorca ("Dona Rosinha, a Solteira"), Fonseca Lobo ("As Suplicantes"), Jaroslav Hasek ("O Valente Soldado Schveik"), Almeida Garrett ("Viagens na Minha Terra"), Calderón de la Barca ("O príncipe constante"), antes da entrega à Companhia Teatral do Chiado, fundada por Mário Viegas, onde surgiu em produções, dirigidas pelo ator e por Juvenal Garcês.

Aqui trabalhou em produções, que vão de 1991 a 2003, como "Napoli milionaria", de Eduardo de Filippo, "Uma comédia às escuras", de Peter Shaffer, "Hedda Gabler" e "A Casa da Boneca", de Henrik Ibsen.

Em 2010, participou em "Amor com amor se paga (Um acto teatral para Mário Viegas)", homenagem ao fundador da Companhia Teatral do Chiado, a partir de textos de Anton Tchekhov.

"Ligações Perigosas", de Cristopher Hampton, sobre o original de Choderlos de Laclos, levou-a ao Teatro da Trindade, em 2003.

Nos Estados Unidos, interpretou a peça “Celestina”, de Fernando de Rojas, tendo conquistado o prémio de interpretação do Festival El Siglo de Oro, de Teatro Clássico Espanhol, com o Teatro Ibérico.

Na televisão, a atriz participou em séries e telenovelas, como “Passerelle” (1988, RTP), “A Banqueira do Povo” (1993, RTP), “Camilo & Filho” (1996, SIC), “Jardins Proibidos” (2000, TVI) e “Super Pai” (2001, TVI).

Desempenhou o papel de criada Justina, na série "Inspetor Max", da TVI, de 2004 a 2006.

“Rainha das Flores” (2016, SIC) foi o seu último desempenho, antes de regressar a Portalegre, onde nasceu em 19 de junho de 1925.